Сегодня хорошо известно, что SARS-CoV-2 может мутировать, чтобы избежать защиты от инфекции с помощью вакцины. Варианты Omicron – BA.1, B1.1 и BA.2 – могут заразить тех, кто ранее был инфицирован другими вариантами, даже если они вакцинированы. И хотя третья прививка обеспечивает определенную защиту от штамма Omicron, она ослабевает через три-четыре месяца, оставляя большинство людей восприимчивыми к повторному заражению. Тем не менее, иммунитет, полученный в результате предыдущей инфекции или вакцинации, значительно снижает частоту случаев госпитализации и смерти.

Мы также поняли, что нашими главными спасителями против COVID-19 являются не антитела, а другая часть иммунной системы – наши Т-клетки. Исследования показывают, что сила длительного ответа наших Т-клеток на белки SARS-CoV-2 – особенно Т-клеток, распознающих спайковый белок вируса – сильно коррелирует со степенью защиты.

Существует два типа Т-клеток, CD4+ и CD8+, которые отличаются белками на их поверхности. Поскольку Т-клетки CD4+ в основном участвуют в выработке антител, Т-клетки CD8+ – настоящие герои этой истории. Как только они распознают захватчика, которого они помнят по предыдущей встрече, они быстро действуют, чтобы убить его, уничтожая инфицированные клетки и сокращая жизненный цикл вируса.

До появления Omicron различия в нейтрализации вакцинно-индуцированными антителами и моноклональными антителами были относительно незначительными. Но процесс, с помощью которого Т-клетки распознают вирусные белки, сильно отличается от процесса распознавания антител, которые распознают структуры на неповрежденном вирусном белке. Мы знаем, что эти критические структуры, особенно структуры внешнего спайкового белка, различаются от варианта к варианту. Именно такое структурное разнообразие позволяет вирусу уклоняться от большинства антител, образующихся в ответ на естественную инфекцию и вакцинацию.

И наоборот, наши Т-клетки не распознают неповрежденные белки. Скорее, распознавание Т-клетками происходит, когда вирусный белок внутри клетки разрезается на короткие сегменты и попадает в захват клеточного белка, называемого MHC (major histocompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости) типа 1. MHC типа 1 передает вирусный фрагмент Т-клетке на клеточной поверхности, где Т-клетка может распознать комбинацию вирусного фрагмента, представленного белком MHC типа 1.

В целом, Т-клетки распознают и реагируют на очень широкий спектр фрагментов вирусного белка. Для SARS-CoV-2 эти фрагменты очень мало пересекаются с участками вируса, чувствительными к нейтрализации антителами. Именно поэтому реакция Т-клеток на вирусную инфекцию обычно сохраняется в разных вариантах. До появления штамма Omicron вакцины, использующие один вирусный белок, вызывали практически одинаковый ответ Т-клеток на все варианты. Но теперь ситуация изменилась. Не все люди одинаковы в том, что касается связывания фрагментов вирусного белка. Наши белки MHC типа 1 разнообразны, и каждый из них распознает уникальный набор фрагментов вирусных белков. Таким образом, наша реакция на вирусные белки зависит от их последовательности и последовательности нашего собственного набора белков MHC типа 1.

Рассмотрим недавнее исследование Гаурава Д. Гайха и его коллег, которые изучили реакцию Т-клеток на штаммы Wuhan, Delta и Omicron у людей, которые были либо инфицированы, вакцинированы и получили дополнительную вакцинацию, либо инфицированы и вакцинированы (но не получили дополнительную вакцинацию). Они обнаружили, что большинство людей, инфицированных после вакцинации, имеют сильные и устойчивые CD4+- и CD8+-положительные ответы на все три варианта штамма.

Но было сделано одно тревожное открытие. Примерно у 20% вакцинированных наблюдалось снижение Т-клеточного ответа на Omicron более чем на 50% по сравнению с вариантами Wuhan и Delta, а у некоторых снижение было еще более глубоким. Эти слабые Т-клеточные ответы не коррелировали с полом или возрастом, и последующие эксперименты показали, что разница была обусловлена более низкой реактивностью CD8+, а не реактивностью CD4+ Т-клеток.

Поэтому авторы уточнили анализ, изучив способность Т-клеток распознавать специфические фрагменты вирусных белков. Для этого они использовали набор коротких белковых фрагментов для воссоздания всего спайкового белка, а также аналогичный набор белковых фрагментов, соответствующих другим структурным белкам вируса. Они обнаружили, что в то время как Т-клетки распознали все вируссодержащие фрагменты спайкового белка, использованного для вакцинации, некоторые белковые фрагменты они не распознали.

Таким образом, авторы предполагают, что неспособность Т-клеток CD8+ реагировать на Omicron может быть связана с отсутствием распознавания мутировавших пептидов. Действительно, их теоретические расчеты согласуются с гипотезой о том, что изменения в аминокислотной последовательности спайкового белка Omicron лежат в основе наблюдаемых "слепых зон" в распознавании Т-клеток. Наследственные различия в способности распознавать специфические белковые фрагменты, вероятно, объясняют неспособность некоторых людей установить анти-омикронную защиту. Авторы предположили, что "вполне возможно, что у этих людей будет снижена защита от тяжелых заболеваний".

Отрезвляющий вывод заключается в том, что Omicron настолько далеко отошел от исходного штамма, что 20% участников группы исследования могут быть не полностью защищены ни от инфекции, ни от госпитализации и смерти. Однако, обнаружив, что третья доза вакцины увеличивает реакцию Т-клеток в двадцать и более раз даже у тех, кто плохо реагирует на вакцину, Гайха настроен более оптимистично. "Хотя спайковый белок Omicron смог ускользнуть от Т-клеток у некоторой группы людей, – сказал он мне, – мы узнали, что этот недостаток в распознавании Т-клетками может быть преодолен с помощью бустерной вакцинации. Кроме того, мы обнаружили, что белки, не являющиеся спайковыми, могут быть привлекательными мишенями для вакцин второго поколения для защиты от будущей эволюции SARS-CoV-2".

Гайха поддерживает оптимистическую интерпретацию. Но Omicron – это предупреждение о том, что будущие варианты SARS-CoV-2 могут избежать защиты как от антител, так и от Т-клеточного иммунитета. Мы не можем предсказать, что появится вариант, который обойдет способность вакцин защищать от инфекции и серьезного заболевания, но мы должны быть готовы к такой угрозе, чтобы не остаться беззащитными перед ней. 

Уильям А. Хазелтайн