Как следует из названия, неалкогольная жировая болезнь печени описывает состояние печени, при котором жир накапливается в печени людей, которые мало или совсем не употребляют алкоголь. Она может поражать молодых, здоровых людей без других сопутствующих заболеваний, что ставит ученых и врачей в тупик, когда они пытаются понять, почему печень некоторых людей постепенно разрушается.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine 10 октября 2022 года, дает представление о потенциальной причине: бактерии, обитающие в наших кишечниках.

Переваривая пищу, эти бактерии выделяют побочные продукты, многие из которых полезны. Но некоторые бактерии при расщеплении сахаров вырабатывают этанол, и предыдущее исследование на людях и мышах связало бактерии, вырабатывающие этанол, а именно Klebsiella pneumoniae, с жировой болезнью печени. Похоже, что у некоторых пациентов симбиотические отношения между бактериями и организмом ухудшаются. Новое исследование позволяет пойти дальше и предложить потенциальный механизм того, как бактерии, вырабатывающие этанол в кишечнике, могут ускользнуть от диагностического тестирования, незаметно выбрасывая этанол в кишечник и разрушая печень.

"Эта работа является доказательством концепции. ... Она дополняет историю, которой у нас не было в прошлом", – говорит Хуан Пабло Араб (Juan Pablo Arab), гастроэнтеролог из Западного университета в Онтарио, который не принимал участия в исследовании.

Новый проект начался, когда Абрахам Стийн Мейникман (Abraham Stijn Meijnikman), гастроэнтеролог из Амстердамского университета, и группа исследователей изучали, как улучшить результаты лечения людей, перенесших бариатрическую хирургию. Мейникману было интересно узнать, как состав микробиоты человека может помочь его выздоровлению, и он заинтересовался связью между неалкогольной жировой болезнью печени и микрофлорой кишечника.

Мейникман говорит, что одним из первых, кто связал кишечник с производством этанола в нем, был Ханс Кребс (Hans Krebs), лауреат Нобелевской премии за цикл Кребса. В 1970 году Кребс дал крысам парасол – препарат, ингибирующий фермент, расщепляющий алкоголь, и заметил, что количество алкоголя, выходящего из воротной вены, по которой кровь из желудочно-кишечного тракта поступает в печень, было выше, чем в периферической крови. Хотя Кребс установил, что в воротной вене концентрация этанола обычно выше, чем в периферических венах, связь между микробами, вырабатывающими этанол, и заболеванием печени возникла лишь позднее.

Мейникман и группа исследователей из его университета решили сравнить концентрацию этанола в крови, поступающей в печень и выходящей из нее, у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), которым была проведена бариатрическая хирургия. Исследователи измерили количество этанола в периферической крови 146 пациентов с НАЖБП, как во время голодания, так и после приема пищи. Они сравнили полученные результаты с группой, состоящей из 51 здорового пациента, соответствующего возраста. В подгруппе из 37 пациентов с НАЖБП исследователи также измерили этанол в крови, взятой из воротной вены во время операции.

В этой небольшой подгруппе пациентов количество этанола в портальной вене было в среднем на 187 миллимолей выше, чем в периферической крови в целом по группе. Затем этанол был очищен печенью, оставив в периферической крови незначительное количество следов.

Исследователи также обнаружили корреляцию между более высокой концентрацией этанола в периферической крови и тяжестью заболевания.

Следующим шагом, объясняет Мейникман, было получение причинных доказательств роли бактерий. В ходе последующего эксперимента исследователи ввели 10 людям с НАЖБП и 10 людям с избыточным весом, но здоровым в остальном, селективные ингибиторы алкогольдегидрогеназы (АДГ) перед едой. АДГ – это фермент, который печень использует для расщепления алкоголя, и, как ожидали исследователи, это вмешательство увеличило концентрацию этанола в крови пациентов в 15 раз по сравнению с пациентами, которые не получали АДГ. "Был один пациент, который даже выглядел немного опьяневшим", – говорит Мейникман. Это подсказало исследователям, что обычно печень очищает богатую этанолом кровь, поступающую из кишечника, прежде чем она попадает в периферическую кровь.

Затем исследователи занялись бактериями, пытаясь нарушить выработку этанола в кишечнике. Когда пациенты получали антибиотик широкого спектра действия перед приемом ингибитора АДГ, авторы не наблюдали всплеска этанола после еды, что указывает на то, что микробы кишечника, вероятно, отвечают за преобразование пищи в этанол.

Наконец, исследователи провели секвенирование микрофлоры кишечника людей из первого эксперимента и их здоровых сверстников в поисках бактерий, вырабатывающих этанол. Они нашли одного вероятного кандидата – Lactobacillaceae, бактерию, которая производит молочную кислоту, а также этанол, что ассоциируется с НАЖБП. Ее присутствие коррелировало с высоким уровнем этанола в периферической крови после еды, что указывает на то, что она может быть, по крайней мере, частично причиной производства этанола. Мейникман говорит, что, вероятно, Lactobacillacea не единственная бактерия, связанная с НАЖБП – другие бактерии могут быть основными производителями этанола у других людей или популяций. Он объясняет, что предыдущее исследование, связавшее бактерию Klebsiella с НАЖБП, проводилось на примере китайской группы пациентов, в то время как в новом исследовании принимали участие в основном белые европейцы, что может объяснять разницу в результатах.

Араб говорит, что пока неясно, вызывает ли бактерия болезнь или болезнь вызывает изменение микрофлоры кишечника у пациентов с НАЖБП. "Что первично – курица или яйцо?" – спрашивает он.

Мейникман согласен с тем, что пока неизвестно, является ли микробиота кишечника первоначальной причиной развития НАЖБП, и говорит, что это область для дальнейшего изучения. Он подчеркивает, что не у всех пациентов в исследовании концентрация этанола в портальных венах после еды была выше средней, предполагая, что бактерии могут быть виноваты в прогрессировании заболевания только у некоторых пациентов. "Мы не должны применять "универсальное" лечение", – говорит он.

Наталия Меса